François Trottein

La gripe afecta cada año a más de 10 millones de personas en el mundo, de las cuales una proporción notable desarrolla complicaciones respiratorias relacionadas con sobreinfecciones bacterianas en los pulmones. Un nuevo estudio realizado por François Trottein, investigador del Centro de Infección e Inmunidad de Lille, y sus colaboradores, indica que las alteraciones en la microbiota intestinal producidas por el virus de la gripe favorecen tales sobreinfecciones. En la siguiente entrevista, el experto nos ofrece su punto de vista.

Usted es especialista en inmunidad pulmonar. ¿Cómo llegó a explorar la pista de la microbiota intestinal en el estudio de las sobreinfecciones pulmonares provocadas por la gripe? 

Estamos interesados en comprender cómo el virus de la gripe promueve sobreinfecciones bacterianas, que provocan muertes en la población. Se sabe que el virus de la gripe causa inmunodepresión en el pulmón, lo que promueve la sobreinfección bacteriana. También se sabe desde hace algunos años que la microbiota intestinal (el conjunto de microorganismos que pueblan los intestinos) puede promover a distancia los mecanismos de defensa en el pulmón, en particular contra las infecciones bacterianas. Estos microorganismos lo hacen de forma natural, probablemente liberando distintas moléculas, como metabolitos o compuestos de sus paredes. Al hacerlo, activan las células inmunitarias y promueven mecanismos de defensa, particularmente en el pulmón. Así que nos preguntamos: ¿podría la gripe alterar la composición y la función de la microbiota intestinal y, de ser así, afectar a los mecanismos de defensa en el pulmón y favorecer la sobreinfección?

¿Cómo procedieron para averiguarlo?

En primer lugar, observamos que la infección de la gripe iba acompañada de un cambio en la composición de la microbiota intestinal, lo que se denomina «disbiosis». A continuación, realizamos transferencias de microbiota fecal: se trató a los ratones con antibióticos para destruir su microbiota residual, y luego se transfirió a sus intestinos la microbiota de los ratones no infectados o infectados por la gripe (es decir, infectados con cualquiera de las dos cepas principales actuales de la gripe A, H1N1 y H3N2). Estos ratones se infectan más tarde con Streptococcus pneumoniae, la principal bacteria responsable de las sobreinfecciones pulmonares. De esta manera, demostramos que la microbiota «disbiótica» (la de los ratones de la gripe) confería una vulnerabilidad a la infección.

Los efectos de la modificación de la microbiota intestinal son, sin duda, múltiples. ¿Por qué está particularmente interesado en los ácidos grasos de cadena corta producidos por la microbiota intestinal?

Nos centramos en los ácidos grasos de cadena corta, especialmente el acetato, que es predominante, porque son metabolitos importantes y relativamente sencillos de medir, y además se sabe que desempeñan un papel fundamental en la respuesta inmunitaria e inflamatoria, entre otras cosas. Tuvimos la fortuna de observar que influían en la vulnerabilidad a la sobreinfección: los ratones con disbiosis producían menos acetato y tenían más probabilidades de estar sobreinfectados. Era suficiente que bebieran agua enriquecida con acetato para reducir la propagación de las bacterias en los pulmones. Sin embargo, no podíamos descartar que otros compuestos también estuvieran implicados en este fenómeno. Por esta razón, iniciamos un análisis global del metabolismo de la microbiota intestinal de los diferentes ratones, es decir, de todos los metabolitos producidos por su microbiota, para evaluar el efecto de cada uno de ellos.

¿Cómo afecta la gripe a la microbiota intestinal?

Principalmente a través de la pérdida de apetito asociada a la infección. Los ratones afectados por la gripe pierden entre el 10 y el 20 por ciento del peso corporal en pocos días, un porcentaje enorme. Se sabe desde hace años que la dieta, tanto cuantitativa como cualitativamente, influye en la composición de la microbiota. En un estudio reciente se ha demostrado que la disbiosis vinculada a una infección por el virus sincitial respiratorio también se debe a la pérdida de apetito.

¿Se sabía también que esto aumenta el riesgo de sobreinfección?

Mucho menos. Hace diez o veinte años, algunos trabajos mostraron que después del ayuno, los animales de laboratorio (principalmente ratones) eran a veces más vulnerables a la infección. Hemos confirmado que este es el caso. Si reproducimos el comportamiento alimentario de un ratón con gripe, es decir, si damos la misma cantidad de comida a ratones no infectados, estos ratones pierden peso, al igual que los ratones con gripe, y son mucho más vulnerables a la infección bacteriana. Curiosamente, si se transfiere la microbiota de estos ratones a los ratones receptores, estos últimos también son más vulnerables a la infección. Todo esto sugiere que la pérdida de apetito es la principal causa del aumento del riesgo de infección bacteriana.

¿Así que este mecanismo de sobreinfección no sería específico de la gripe?

De hecho, creo que podríamos encontrarnos con este fenómeno en otras patologías víricas graves, o incluso en patologías no infecciosas. Por ejemplo, en las quemaduras graves, el choque séptico o el derrame cerebral se produce una disbiosis y a veces los afectados mueren por sobreinfección bacteriana. Estamos investigando si el mecanismo podría ser similar en modelos de traumatismo craneal y choque séptico en ratones.

¿Podría intervenir también en la COVID-19, que a veces causa una neumonía grave?

No soy especialista en coronavirus y todavía nos falta perspectiva, pero mi percepción es que los pacientes mueren mayormente de neumonía vírica. Hay una alteración en la función pulmonar, pero también un mal funcionamiento de otros órganos como el riñón o el corazón, al igual que una gripe grave. Sin embargo, no me sorprendería que varios pacientes murieran por sobreinfección bacteriana, como es el caso de la gripe. Hay muchas similitudes entre la gripe y el coronavirus. Tenemos que esperar a los estudios europeos y estadounidenses en curso, que se publicarán en unos meses.

¿Podría el ayuno ser también un factor de riesgo?

No conozco las modalidades del ayuno, pero si hay una pérdida de peso notable y grave en un corto período de tiempo, apostaría por un impacto negativo en la microbiota. Esta necesita alimentarse. Por lo tanto, si se ingiere menos fibra, se producirán menos ácidos grasos de cadena corta, lo que tendrá un impacto negativo en la salud general. Dicho esto, no soy nutricionista y no debo aconsejar o desaconsejar el ayuno. Personalmente, no me arriesgaría demasiado.

En su estudio, contrarresta los efectos de la sobreinfección actuando sobre un receptor celular. ¿Es una vía terapéutica interesante?

Hemos logrado identificar el blanco del acetato en las células, el receptor FFAR2. Un químico danés nos proporcionó un agonista específico para este receptor, es decir, una molécula que se une al receptor como lo haría el acetato, y lo probamos in vivo en ratones. De hecho, este agonista mimetiza los efectos del acetato, lo que hace pensar que el mecanismo que promueve la sobreinfección depende del receptor FFAR2. ¿Merece esto el desarrollo de ensayos clínicos? Tal vez, pero antes de que se puedan considerar tales ensayos, primero tenemos que entender mejor cómo funciona este agonista y confirmar estos resultados, quizá también con otros modelos. En cualquier caso, este tipo de agonista ya se utiliza en los seres humanos para el tratamiento de enfermedades metabólicas y en general se tolera bien.

Dicho esto, también hay opciones no farmacológicas. Como se sabe que la alteración de la microbiota tiene un impacto remoto en los mecanismos de defensa del pulmón, el objetivo sería proteger esta microbiota y fortalecer sus capacidades funcionales, en particular la de modular la respuesta inmunitaria en el pulmón (o en otro lugar). Una idea sería prepararla antes del invierno, quizás comiendo más fibra, más fruta; con ello se fomenta el desarrollo de las bacterias que utilizarán estas fibras para producir ácidos grasos de cadena corta. Otra idea sería utilizar enfoques probióticos, por ejemplo, píldoras que contengan bacterias especializadas en la producción de ciertos ácidos grasos de cadena corta, como el acetato. Esto ya existe, así que ¿por qué no hacerlo?