Microorganismos como terapias: la disbiosis intestinal y vaginal gana impulso como blanco terapéutico

Matías A. Loewy

16 de julio de 2019 SAINT-PREX, CHE. Las alteraciones transitorias o persistentes del microbioma o colección de los genomas de bacterias, virus y hongos en nichos específicos del cuerpo, como intestino, vagina o boca, están emergiendo como un potencial objetivo terapéutico para diversas condiciones gastrointestinales, inflamatorias, metabólicas, ginecológicas, reproductivas, neurológicas y psiquiátricas.

Aunque para muchas de esas indicaciones se deberá esperar una tercera o cuarta generación de las terapias de remplazo microbiano que actualmente se ensayan.

Este desajuste del equilibrio microbiano se conoce como disbiosis y está en el centro de un enfoque que promete cambiar de manera radical la cara de la atención de la salud. "Por ejemplo, en el futuro se podrá individualizar la terapia de remplazo de microbioma para tratar distintas enfermedades", comentó a Medscape en Español el Dr. Sahil Khanna, profesor asociado de Medicina y director del Fecal Microbiota Transplantation Program de la Mayo Clinic, en Rochester, Estados Unidos.

"Por ejemplo, si hay un paciente con enfermedad de Crohn, se podría colectar una muestra de materia fecal, analizarla y acceder a una gran base de datos para identificar y administrar la composición bacteriana particular que ha probado ser beneficiosa en esos casos", señaló el Dr. Khanna en el marco de un viaje de campo sobre microbioma ofrecido a participantes de la XI World Conference of Science Journalism, que tuvo lugar en Lausana, Suiza, del 1 al 5 de julio.[1]

Hasta ahora, la técnica de remplazo de microbioma más utilizada ha sido el trasplante de microbiota fecal. En su exposición ante un grupo de periodistas de Italia, Suiza, Francia, Estados Unidos, Sri Lanka y Argentina, el Dr. Khanna resaltó que ese procedimiento está "revolucionando" el manejo de las infecciones recurrentes por Clostridioides (Clostridium) difficile y ya se aplicó en decenas de miles de pacientes en Estados Unidos.

"Tiene una tasa de éxito de 85% - 90% en la prevención de las recurrencias frente a menos de 50% en aquellos pacientes tratados solo con antibióticos", expresó el consultor de la División de Gastroenterología y Hepatología de la Mayo Clinic.

El trasplante de microbiota fecal figura como "opción de investigación" para la segunda recurrencia o posteriores, en conjunto con vancomicina o fidaxomicina, según la última guía de la Infectious Diseases Society of America y la Society for Healthcare Epidemiology of America .

La infección por Clostridioides difficile representa una gran preocupación de salud pública, con más de 500.000 casos y 29.000 muertes anuales solamente en Estados Unidos. El aumento de la incidencia anual de las recurrencias en los últimos 12 años fue desproporcionalmente más alto que el de los casos primarios: 189% frente a 42,7%, según datos de ese país.[2]Los principales factores de riesgo son condiciones que alteran el microbioma, como exposición a antibióticos, edad mayor a 65 años y hospitalización prolongada.

Sin embargo, la disbiosis intestinal también se ha asociado a otras condiciones muy disímiles, señaló el Dr. Khanna: colon irritable, enfermedad inflamatoria intestinal, obesidad, hígado graso no alcohólico, encefalopatía hepática, diabetes mellitus, ansiedad, depresión y autismo.

Estudios recientes también han vinculado esas perturbaciones o anomalías en el número y composición de especies de microbiota con entidades como el lupus, el síndrome de las piernas inquietas o la psoriasis. Por lo general, cuanto mayor es la biodiversidad de la microbiota, menores son los síntomas.

"No sabemos, para la mayoría de estas enfermedades, si la disbiosis es la causa o el efecto, o si alimenta un círculo vicioso que perpetúa la patología,. Pero es un área muy activa de investigación", aceptó el Dr. Khanna.

La Dra. Ina Schuppe Koistinen, directora del Centre for Translational Microbiome Research del Karolinska Institutet, en Estocolmo, Suecia, presentó estudios que sugieren un nexo entre disbiosis vaginal y vaginosis bacteriana, infertilidad, endometriosis, partos prematuros, infección por virus de papiloma humano y cáncer cervical, por lo que señaló que en el futuro se podrían intentar estrategias para prevenir o corregir ese desbalance mediante la administración de probióticos, anticonceptivos con estrógenos, terapia de fagos o trasplante de microbiota vaginal.

El título de la exposición de la Dra. Schuppe Koistinen fue elocuente: «¡Ama tus microorganismos!»

Interrogantes y desafíos
Más allá del entusiasmo respecto de las potenciales implicaciones terapéuticas de intervenir sobre la disbiosis, los propios investigadores insisten en que hay muchas interrogantes y desafíos para avanzar en este campo. El Dr. Khanna señaló que la población de microorganismos que "transporta" una persona decuplica la cantidad de células eucariotas del cuerpo y que el microbioma tiene mil veces más genes que el genoma humano.

Sin embargo, el médico graduado en el All India Institute of Medical Sciences, en Nueva Delhi, India, añadió que aún se ignora cuál es la definición o la composición exacta de un microbioma "saludable", el cual, por otra parte, varía con la edad y por factores tales como colonización materna, dieta, exposición ambiental, estrés, género y terapia antibiótica.

En el caso de las mujeres en edad fértil, el escenario es todavía más complejo. La Dra. Schuppe Koistinen informó que conduce un estudio para evaluar cómo varía el microbioma vaginal, endometrial, oral y fecal con el ciclo menstrual y con la ingesta de anticonceptivos.

El trasplante de microbiota fecal, el procedimiento de remplazo o reposición del microbioma más usado a la fecha, también ha sido observado por la ausencia de un consenso universal sobre sus componentes metodológicos más importantes.[3]

El Dr. Khanna aseguró que en los trabajos publicados no hay uniformidad en cuanto a la política de reclutamiento de donadores, el método de recolección y procesamiento de las heces, los análisis exigibles o su modo de administración.

El desarrollo por la industria farmacéutica de terapias estandarizadas de microbioma se perfila como una alternativa práctica, aunque algunos pacientes temen que eso se traduzca en mayores costos y barreras para el acceso.[4]

"No se puede estandarizar lo que hay en la materia fecal, pero sí el proceso en términos de la clase de donador y receptor, los análisis, la forma de procesamiento, etcétera, lo que ayuda a tener una trazabilidad a largo plazo en caso de eventos adversos", señaló el Dr. Khanna a Medscape en Español.

El Dr. Khanna añadió que las formas estandarizadas también evitan la necesidad de que los centros que realicen la práctica deban tamizar a cada donador (algo que pasa a ser una obligación de productor).Hace un mes, la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos advirtió que el trasplante fecal puede transmitir organismos multirresistentes a partir de dos casos en pacientes inmunocomprometidos. El ente regulatorio recomendó tamizar a los donadores con preguntas orientadas a identificar factores de riesgo de colonización con organismos multirresistentes, así como buscar esos agentes en la materia fecal.

La primera terapia estandarizada de remplazo de microbioma en conseguir la autorización de la FDA podría consistir en los enemas de RBX2660, de Rebiotix, una compañía que Ferring compró en 2018.

"Actualmente estamos en ensayos de fase 3 y esperamos la aprobación para la prevención de infecciones recurrentes por Clostridioides difficile en un lapso de 1 a 2 años", manifestó a Medscape en Español el Dr. Ken Blount, Ph.D., director científico de Rebiotix, con sede en Roseville, Estados Unidos.

La formulación también se está probando en estudios de fase 1 para colitis ulcerativa pediátrica, infecciones recurrentes del tracto urinario y encefalopatía hepática, informó el Dr. Blount.

Ferring Pharmaceuticals también está patrocinando ensayos con cápsulas orales de un liofilizado de microbiota, RBX-7455. Para recurrencias de la infección por Clostridioides difficile ya se completó uno de fase 1 ("90% de los pacientes respondió al tratamiento", dijo el Dr. Blount) y ahora está en curso otro de fase 2; también se está probando la formulación en fase 1 para enfermedad de Crohn pediátrica; y en el curso de este año y de 2020 se contempla empezar nuevos ensayos para "tres indicaciones adicionales", anticipó el ejecutivo.

Otras terapias destinadas inicialmente a enfrentar las infecciones recurrentes por Clostridioides difficile que están en fases tempranas de investigación clínica incluyen CP101, de Finch;SER-109, de Seres Therapeutics; y VE303, de Vedanta Biosciences, que contiene ocho cepas bacterianas.

Estas empresas tambiéntienen patentes y formulaciones en desarrollo para tratamientos o adyuvancia en condiciones variadas que van desde la colitis ulcerativa y las alergias alimentarias hasta los trastornos del espectro autista, la esclerosis múltiple y la inmunoterapia del cáncer.

Algunos hablan de una verdadera "explosión" de este campo. Las investigaciones publicadas sobre terapias basadas en microbioma crecieron de 1600 en 2017 a 2400 en 2018, y el ritmo promete seguir acelerándose.[5]

Consejos para quienes toman antibióticos
La relación de la disbiosis con una variedad tan amplia de patologías también pone en el centro de la escena la necesidad de fortalecer un uso juicioso del principal factor disruptivo del equilibro microbiano: los antibióticos. La preservación del microbioma, sobre todo intestinal y vaginal, podría transformarse en un nuevo objetivo preventivo o terapéutico.

En diálogo con Medscape en Español, el Dr. Khanna ofreció algunas recomendaciones para minimizar o atenuar el impacto de la terapia antibiótica sobre el microbioma: "El consejo práctico sería usar antibióticos de espectro reducido, para no matar a todos los organismos, y tratar de administrarlos por la menor cantidad de tiempo posible".

"Los probióticos no ayudan mucho, porque los antibióticos también los matan; y tomar yogur no tiene riesgos, por lo que se puede alentar su consumo. Pero quizá lo más importante sería consumir una dieta rica en fibras, que ayude a crecer a los probióticos", concluyó.

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