Alexander M. Castellino

16 de enero de 2018 El microbioma intestinal (los microorganismos que habitan en el intestino) está surgiendo como un potencial "biomarcador" de respuesta a la inmunoterapia. Hallazgo que abre posibilidades muy interesantes para manipularla a fin de mejorar las respuestas.[1,2,3]

 

Estudios previamente publicados han señalado que los pacientes que responden a la inmunoterapia tienen un microbioma intestinal enriquecido en determinados microorganismos, al igual que los nuevos estudios con hallazgos similares, en una serie de artículos publicados en Science.

Estos estudios "demuestran que los pacientes pueden estratificarse en aquellos que responden y los que no responden a la inmunoterapia, con base en la composición de su microbioma intestinal, lo que indica que debería considerarse al valorar la intervención terapéutica", comenta Christian Jobin, Ph. D., del Departamento de Enfermedades Infecciosas e Inmunología, en la la University of Florida, en Gainesville, Estados Unidos, que escribe en editorial acompañante.[4]

"Un aspecto importante y clínicamente relevante es si la manipulación del microbioma intestinal podría hacer que respondan los pacientes que no responden al bloqueo del punto de control inmunitario", añadió.

Esto en realidad es una cuestión fascinante.

La Dra. Jennifer Wargo, autora principal de uno de los estudios, del MD Anderson Cancer Center, en Houston, Estados Unidos, puntualizó: "Se puede modificar el microbioma, realmente esto no es difícil, así que pensamos que estos hallazgos abren enormes oportunidades nuevas".[1]

Se puede modificar el microbioma, realmente no es difícil Dra. Jennifer Wargo
El microbioma humano es un factor de riesgo modificable que puede abordarse mediante dieta, ejercicio, antibióticos, probióticos o trasplante fecal, comentó en una declaración Vancheswaran Gopalakrishnan, Ph. D., coautor, también del MD Anderson Cancer Center, en Houston, Estados Unidos.

De hecho, estos investigadores ya están ideando un estudio clínico que combine el bloqueo de punto de control con la modulación del microbioma.

Ya existen bancos de heces de pacientes tratados con inmunoterapia
No están solos, el grupo dirigido por el Dr. Thomas F. Gajewski, Ph. D., de la University of Chicago, en Chicago, Estados Unidos, ya está creando un banco de muestras de heces de pacientes con cáncer bajo tratamiento con inmunoterapia. El equipo está aislando los microorganismos que son útiles para mejorar la respuesta.[2]

"Además, estamos en el proceso de organizar un estudio en el que se administran Bifidobacteria en una cápsula junto con una terapia anti receptor de muerte celular programada 1 (PD-1) para determinar si poblar la microflora intestinal con bacterias beneficiosas mejorará la respuesta al tratamiento", puntualizó el Dr. Gajewski a Medscape Noticias Médicas.El estudio de la University of Chicago demostró que los que respondían a la inmunoterapia por melanoma metastásico tenían un microbioma intestinal abundante en 8 especies bacterianas.

El estudio incluyó a 42 pacientes tratados de melanoma metastásico con anticuerpos PD-1 o terapia anti-CTLA-4. La respuesta clínica se determinó de una manera enmascarada con respecto al análisis de biomarcadores. Los resultados informaron que 16 pacientes respondieron al tratamiento y 26 no. La tasa de respuesta de 38% fue congruente con los datos clínicos publicados sobre el tratamiento anti-PD-1 en pacientes con melanoma metastásico.

Las muestras fecales de estos pacientes, obtenidas antes que iniciaran el tratamiento, fueron analizadas para determinar su microflora utilizando secuenciación de amplicón del gen del ARN ribosomal 16S (ARNr). El equipo identificó unidades taxonómicas operacionales y las equiparó con secuencias de 16S en la base de datos del National Center for Biotechnology Information. Además, hicieron secuenciación de escopeta a las muestras genómicas utilizando reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa específica de especie para las especies elegibles con cebadores validados.

Aquellos que respondieron a la inmunoterapia tenían una microflora enriquecida en Enterococcus faecium, Collinsella aerofaciens, Bifidobacterium adolescentis, Klebsiella pneumoniae, Veillonella parvula, Parabacteroides merdae, especies del género Lactobacillus y B. longum. Los que no respondieron tenían una microflora enriquecida en Ruminococcus obeum y Roseburia intestinalis.

Al obtener la puntuación de cada paciente para microflora favorable y no favorable, los investigadores observaron que un cociente de beneficio/no beneficio superior a 1,5 se correlacionaba con una respuesta.

Se estableció una relación causal en un estudio en ratones. Tanto el material fecal de los que respondieron y los que no respondieron fue transferido a ratones libres de patógenos y se demostró que influía en el crecimiento tumoral en un modelo de melanoma en el ratón. Se observaron tumores de crecimiento más rápido en los ratones que recibieron material fecal de los que no respondieron, y se observaron tumores de crecimiento más lento en ratones que recibieron material fecal de los que respondieron. Además, el tratamiento con ligando 1 anti ligando de muerte celular programada-1 (anti-PD-L1) fue eficaz solo en ratones que recibieron material fecal de los que respondieron, pero ineficaz en los ratones que recibieron material fecal de los que no respondieron.

El Dr. Gajewski, investigador principal, dijo a Medscape Noticias Médicas que la respuesta a la inmunoterapia del cáncer ha sido muy emocionante. La realidad es que la mayoría de los pacientes no responden a estos fármacos. "Mientras que la respuesta puede estar determinada por las diferentes vías del cáncer o genes heredados que regulan la respuesta inmunitaria, desde la perspectiva ambiental, la microflora intestinal está surgiendo como una faceta importante que rige la respuesta inmunitaria de los individuos", señaló.

"Como un biomarcador de respuesta, el microbioma intestinal parece atractivo", dijo el Dr. Gajewski. Sin embargo, reconoció que estas observaciones tienen que confirmarse en series de datos independientes. "Estamos creando en forma prospectiva bancos de heces de la mayoría de los pacientes con cáncer que se tratan con anti-PD-1 en nuestro centro", añadió.

Otro estudio, otra serie de bacterias
El estudio del MD Anderson Cancer Center, que fue reportado previamente en un congreso, reveló una serie diferente de bacterias en el microbioma intestinal de quienes respondían a la inmunoterapia.[1]

En este análisis, las especies del género Faecalibacterium estaban enriquecidas en los que respondían al tratamiento, mientras que Bacteroides thetaiotaomicron y Escherichia coli estaban enriquecidas en los que no respondían.

Este equipo ha recolectado en forma prospectiva muestras bucales y fecales de 112 pacientes con melanoma metastásico que han iniciado tratamiento con compuestos anti-PD-1. También realizó una caracterización taxonómica utilizando la secuenciación del gen del ARNr 16S en todas las muestras orales y fecales.Datos de 89 pacientes indican que 54 respondieron y 35 no respondieron.

Los investigadores demostraron que la microflora bucal u oral no se relacionaba significativamente con la respuesta al tratamiento anti-PD-1, pero sí la microflora intestinal.

De los 30 pacientes que respondieron al tratamiento y 13 que no respondieron, la sobrevida libre de progresión (SLP) fue más prolongada en los pacientes que tenían una mayor diversidad de bacterias intestinales, en comparación con los que tenían una diversidad intermedia y baja (no se alcanzó la mediana de SLP en el grupo con mayor diversidad frente a SLP de 232 días y 188 días, respectivamente).

Los antibióticos reducen los beneficios clínicos
En un tercer estudio, investigadores franceses dirigidos por Bertrand Routy, del Gustave Roussy Cancer Campus, en Villejuif, Francia, demostraron que pacientes que tomaban antibióticos para tratar infecciones durante la terapia del cáncer tenían respuestas reducidas al tratamiento anti-PD-1.[3] Los resultados previos de este estudio se habían presentado en un congreso el año pasado.

Este estudio incluyó a pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (n = 140), carcinoma de células renales (n = 67) y carcinoma urotelial (n = 42) que recibieron terapia anti-PD-1 o anti-PD-L1. Los antibióticos se habían administrado por indicaciones comunes como infecciones dentales, urinarias y pulmonares, en los últimos dos meses previos o un mes después del inicio de la inmunoterapia del cáncer.

La sobrevida libre de progresión y la sobrevida global fueron más breves para los pacientes que recibieron antibiótico, en comparación con la cohorte general o la cohorte de pacientes con tipos de tumor individuales. En toda la cohorte de pacientes, la sobrevida global mediana fue de 20 meses para los que no recibieron antibióticos, frente a 11,5 meses para los que recibieron antibióticos (p < 0,001). En los pacientes con cáncer de pulmón, la mediana de sobrevida global fue de 15,3 meses para los que no tomaron antibióticos, frente a 8,3 meses para los que recibieron antibióticos (p = 0,001).

Se utilizó la determinación de la microflora intestinal con análisis metagenómico mediante secuenciación de escopeta para analizar más de 20 millones de lecturas de secuencia corta de ADN por muestra y las compararon con un catálogo de referencia de 9,9 millones de genes. Las especies metagenómicas correlacionadas con las respuestas se desplegaron como "códigos de barra" para cada paciente. Akkermansia muciniphila surgió como la especie enriquecida en pacientes con un desenlace clínico favorable.

"Nuestros hallazgos indican que el microbioma rige el punto de ajuste inmunitario en el cáncer de individuos portadores de cáncer y ofrece nuevos caminos para manipular el ecosistema intestinal a fin de superar la resistencia primaria a los inhibidores de punto de control inmunitario", concluyen los autores.

Implicaciones para el tratamiento con inhibidores de punto de control inmunitario
El Dr. Jobin plantea en su editorial si estos hallazgos sobre la relación entre el microbioma intestinal y la inmunoterapia del cáncer eventualmente "se traducirán en nuevas terapéuticas".

Hizo alusión al éxito de los trasplantes fecales en otro campo, el trasplante de microbiota fecal de donadores sanos ha proporcionado una tasa de respuesta clínica del 90% en pacientes con infección recurrente por Clostridium difficile, una causa principal de diarrea relacionada con los antibióticos.

"Se podrían formar poblaciones microbianas sintéticas para optimizar las respuestas del paciente a la inmunoterapia", señala el Dr. Jobin.

Sin embargo, también hace notar que ninguna especie bacteriana universal tiene respuesta definida al tratamiento. Cada uno de los tres estudios recientemente publicados ha identificado una serie diferente de bacterias, pero las observaciones divergentes pueden estar relacionadas con el tipo de cáncer o la población de pacientes, puntualizó.

El Dr. Gajewski también señaló que el método de separar a pacientes en los que responden y no responden fue diferente entre los estudios, lo mismo que los métodos de análisis. "La comparación directa de especies identificadas entre los estudios debería considerarse con cautela".

"Se necesitarán estudios mecanicistas detallados sobre la forma en que las bacterias reenergizan los microambientes inmunitarios del tumor para comprender por completo este fenómeno", concluyó el Dr. Jobin.