José R. Zárate
11/10/2020 A finales de mayo, la Sociedad Española de Medicina Interna (SEMI) publicó los resultados preliminares del primer gran registro clínico nacional multicéntrico y retrospectivo sobre covid-19, con datos de 12.213 pacientes hospitalizados y en el que participaron 604 internistas de 146 centros hospitalarios de todas las autonomías. Era el repositorio clínico más amplio y extenso de España y uno de los mayores del mundo sobre los efectos del SARS-CoV-2, según Ricardo Gómez Huelgas, presidente de la SEMI.

Como explicó José Manuel Casas, responsable del Registro SEMI-Covid-19, esa completa radiografía de la enfermedad en España “permitió conocer cuáles son las comorbilidades más frecuentes en comparación a pacientes de otros países, así como cuáles son sus síntomas más habituales a la llegada al hospital o cuáles han sido los valores anormales detectados, de forma más usual, en las pruebas de laboratorio”.

Ya entonces la hipertensión, la dislipemia y la diabetes aparecían como las comorbilidades más frecuentes, y la fiebre y la tos como los síntomas principales. Un alto porcentaje de pacientes tenían valores de laboratorio anormales al ingreso, con un perfil inmunoinflamatorio deteriorado. La linfopenia (52,6%) y los niveles elevados de dímero D (61,5%), lactato-deshidrogenasa (70,2%) y ferritina (72.4%) fueron los hallazgos más frecuentes.

En el I Congreso Nacional Covid-19 celebrado online a mediados de septiembre, varios miembros de la SEMI volvieron a exponer nuevos datos en relación al seguimiento de pacientes y secuelas a medio-largo plazo, terapia antinflamatoria, riesgo cardiovascular y perfil tipo. El registro ya contaba con datos de casi 17.000 pacientes. Sobre el perfil tipo, José Manuel Casas reiteraba que se trata de “persona mayor, predominantemente varón y con comorbilidades importantes, muy frecuentemente hipertensos, obesos y dislipémicos. También es habitual la comorbilidad cardiovascular: insuficiencia cardiaca, fibrilación auricular y cardiopatía isquémica”.

La clínica respiratoria seguía siendo la más habitual en el momento del ingreso: casi un tercio necesitaban oxígeno ya desde su llegada a Urgencias y casi todos ingresaron con neumonías -más del 80%-, muchas de ellas graves, y con una mortalidad del 21%. Casas avanzó además que ahora están recogiendo datos de los pacientes de la segunda oleada. “Será muy interesante comprobar si el tipo de paciente hospitalizado ha cambiado (como así parece) y si también lo ha hecho el riesgo de complicaciones y la mortalidad”.

Polémica antihipertensiva
Hasta ahora la SEMI ha publicado tres estudios y en cartera tiene casi otros 70 en periodo de revisión o elaboración que analizan los más de 17.000 pacientes incluidos hasta la fecha, con casi 900 internistas y 214 hospitales de toda España implicados. El último acaba de aparecer en Journal of Clinical Medicine y lo encabeza Enrique Rodilla, de la Unidad de Hipertensión y Riesgo Vascular del Hospital de Sagunto y profesor de la Universidad Cardenal Herrera-CEU en Valencia.

Los 25 firmantes han analizado a 12.226 pacientes de 150 hospitales reclutados del 1 de marzo al 24 de junio y con una edad de entre 18 y 106 años. Su objetivo era comprobar si la hipertensión representa un factor de riesgo independiente de muerte en pacientes hospitalizados con SARS-CoV-2. Y más específicamente, examinar el efecto que el tratamiento anterior con inhibidores de la ECA y antagonistas del receptor de la angiotensina II (ARA2) -los antihipertensivos más utilizados- puede tener en estos pacientes, una de las grandes polémicas farmacológicas de los últimos meses, pues algunos estudios indicaban que esos fármacos potenciaban la susceptibilidad y la gravedad de la covid-19.

Enrique Rodilla recuerda que “al principio de la pandemia se publicó un artículo en una revista de alto impacto que sobre una base puramente especulativa, sin ningún dato real, propuso la hipótesis de que el tratamiento antihipertensivo con IECA y/o ARA2, ambos inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona, podría favorecer la infección por el SARS-CoV-2, porque -por su mecanismo de acción- estos fármacos aumentan la concentración en el pulmón de la molécula ECA2, que específicamente sirve de puerta de entrada al virus y que se distribuye ampliamente en el epitelio respiratorio, así como en el corazón, riñón y vasos sanguíneos. Así se abrió el debate y, de hecho, el tratamiento con IECA/ARA2 fue sustituido en casi la mitad de los pacientes covid, a pesar de que la totalidad de las sociedades científicas aconsejó mantener ese tratamiento ante la ausencia de datos robustos que sugirieran lo contrario”.

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Valor pronóstico independiente
Al igual que otros de menor entidad, el estudio que ha coordinado confirma que la comorbilidad más frecuente es la hipertensión (50,9%) seguida de la diabetes (19,1%) y la fibrilación auricular (11,2%). A pesar de que se ha considerado que la HTA es simplemente un posible factor de confusión para la relación real y causal entre la edad, las enfermedades cardiovasculares y el aumento de la mortalidad debido a covid-19, “en nuestro estudio la condición preexistente de hipertensión tuvo un valor pronóstico independiente para la mortalidad por todas las causas en pacientes con covid-19 que requirieron hospitalización”.

Había que averiguar por tanto si la terapia antihipertensiva agravaba o no la infección. “A medida que avanzaba la pandemia y dispusimos de más datos clínicos -explica Rodilla-, hemos constatado que durante el ingreso hospitalario los pacientes hipertensos tratados con IECA/ARA2 presentaron una menor mortalidad de forma muy significativa, es decir, estos fármacos, en especial los ARA2, aumentan la supervivencia”. Como se muestra en este estudio, la mortalidad aumentó en pacientes que no continuaron su tratamiento previo con IECA/ARA2 durante su estancia hospitalaria.

El hecho de que se hubieran vinculado tanto en modelos animales como en humanos con la regulación al alza de ECA2, mejorando así en teoría la capacidad del SARS-CoV-2 para infectar las células y reduciendo la degradación fisiológica de la angiotensina II, planteaba una paradoja. “El posible mecanismo se relaciona con la degradación de la angiotensina 2 por ECA2, y la consiguiente activación del llamado receptor MAS, que posee una acción antinflamatoria. Hay estudios en marcha -continúa Rodilla- que analizan esta posibilidad de forma prospectiva, pero los primeros datos observacionales, como los de nuestro estudio, apuntan a que IECA/ARA2 durante el ingreso son factores protectores”.

El internista considera por tanto “imprescindible insistir en no suspender ni sustituir ningún tratamiento antihipertensivo en el marco ambulatorio, pues lo verdaderamente importante es controlar bien la hipertensión arterial”.

Edad y fragilidad
Que la HTA sea la principal comorbilidad de riesgo va muy unida a su elevada prevalencia en los mayores. “Desde el inicio de la pandemia se ha constatado que hay dos factores de especial relevancia para la mortalidad por covid-19: la edad y la fragilidad de los pacientes”.

Según precisa Rodilla, esta fragilidad se puede estimar a partir del llamado índice de Charlson, que recoge comorbilidades asociadas a la mortalidad en personas mayores, dando lugar a un índice muy útil para cálculos estadísticos. “Como se aprecia en nuestra publicación, estos factores -edad y fragilidad- se confirman como los dos más importantes para la mortalidad covid-19, pues sus odds ratio (oportunidad relativa, OR) se sitúa entre 2 y 8, mientras que en el caso de la HTA la OR es de 1,2. En otras palabras, la controversia actual se centra en la cuestión de si, además de la edad y de la fragilidad, que explican gran parte de la mortalidad, se pueden identificar otros factores independientes, aunque de menor magnitud, que contribuyan a la mortalidad. Mientras un estudio italiano con 1.600 pacientes no encontró asociación entre la HTA y covid-19, nuestro trabajo aporta evidencias muy relevantes respecto al importante papel de la HTA en la mortalidad”.

Para entender esa relación, añade que en la HTA subyace una inflamación microvascular reflejada en diversos marcadores de inflamación arterial, como la elevación de citocinas proinflamatorias. “Se trata de mecanismos comunes a muchas otras enfermedades infecciosas, autoinmunes o inflamatorias en general. El virus SARS-CoV-2 comparte algunos de estos mecanismos y, a medida que lo vamos conociendo, parece ser que su gravedad depende mucho precisamente de la reacción inflamatoria que genera a partir de la segunda semana”, cuando puede aparecer la temida ‘tormenta de citocinas’, un sello maligno muy característico del SARS-CoV-2.

De todos modos, la ecuación no es tan automática ni exclusivista. “Tanto la hipertensión como la obesidad, la diabetes y la dislipemia forman parte de una constelación de enfermedades cardiometabólicas muy interrelacionadas unas con otras. Así, la inmensa mayoría de los diabéticos son hipertensos y la obesidad es un factor de riesgo importante para desarrollar HTA”. Aunque cada trastorno presenta matices diferentes y el peso relativo de cada uno de ellos depende del grupo de pacientes que se analiza, “la HTA -insiste el internista- es el que más evidencias acumula según los resultados que hemos obtenido”.

La inflamación que ocasiona facilitaría la microtrombosis en los vasos pulmonares y el daño endotelial que se ha observado en las autopsias. “La letalidad por covid-19 -confirma Enrique Rodilla- se debe en su mayor parte a complicaciones pulmonares por estrés respiratorio. El número de complicaciones cardiovasculares es también notable y hay estudios en marcha para determinar el daño vascular a largo plazo, pues no cabe duda de que el sistema arterial se ve muy afectado”.

Baile de fármacos
La polémica en torno a los antihipertensivos que poco a poco se va aclarando es una de tantas que rodean a esta sorprendente pandemia, sobre todo en el capítulo de las terapias. “El desconocimiento previo del SARS-CoV-2 produjo una premura, casi una precipitación en la publicación de resultados en las revistas médicas, incluso en las de mayor prestigio, que acarreó una montaña rusa de resultados contradictorios y que no contribuyó en absoluto a establecer pautas claras de tratamiento”.

En su primer informe, de finales de mayo, la SEMI reflejaba que la hidroxicloroquina y el lopinavir/ritonavir eran los fármacos más utilizados durante los meses previos. Ambos han sido descartados por su falta de eficacia y se han ido sustituyendo por otros, como remdesivir o dexametasona, que proporcionan beneficios más visibles.

Sin embargo, responde con cautela Rodilla, “a día de hoy es imposible determinar la eficacia tanto de los tratamientos iniciales como de los actuales, pues solo estudios prospectivos y randomizados, a ser posible doble ciego, pueden analizar la causalidad. El uso de corticoides (dexametasona) como antinflamatorio no es en absoluto una novedad, y ciertamente se acumulan evidencias de su eficacia y efectividad, pero aún es pronto para una valoración definitiva de este y otros tratamientos”.

Acuciada por la mortandad y la incertidumbre, la sociedad mundial ha demandado resultados inmediatos olvidando que, como está pasando con las vacunas, la valoración de unas terapias frente a otras requiere muchos años de análisis, de sopesar sus efectos en una población amplia, sus perjuicios y beneficios a largo plazo.

Nunca es bueno cantar victoria antes de tiempo, pero el internista de Sagunto alumbra cierto optimismo: “La segunda oleada presenta características diferentes y menos dramáticas que la primera, principalmente porque se ha intentado corregir dos errores garrafales de la primera: la escasez enorme de pruebas PCR y la falta de protección de los profesionales sanitarios”. Aun así, alerta sobre otras graves deficiencias, como la falta de camas en las UCI y la escasez de personal y de la gestión adecuada para atender tanto la patología covid como la no covid.