Dr. Javier Cotelo

16 de julio de 2018 MADRID, ESP. El desequilibrio entre neurotransmisores excitadores e inhibidores a nivel cerebral podría ser el origen común de enfermedades psiquiátricas muy diversas como el autismo, la esquizofrenia, la depresión y la ansiedad.

La región cerebral afectada por este desbalance en la neurotransmisión determinaría las diferencias en los síntomas clínicos y la enfermedad concreta, según un estudio publicado recientemente en la revista Cell Reports.[1]

Juan Lerma (izquierda) con Vineet Arora, Ana V. Paternain y M. Isabel Aller

El líder de la investigación es el Dr. Juan Lerma, director del grupo de Fisiología Sináptica del Instituto de Neurociencias, centro mixto del Consejo Superior de Investigaciones Científicas y la Universidad Miguel Hernández de Alicante, en Alicante, España. El Dr. Lerma ha comentado para Medscape en Español que "mi grupo ha comprobado que un aumento leve de la expresión del gen GIRK4, esencial para regular la afinidad del neurotransmisor excitador glutamato, conduce a un desequilibrio persistente en la actividad excitatoria e inhibitoria, que repercute en la adecuada respuesta de la amígdala cerebral (región encargada del procesamiento de emociones como el miedo y la ansiedad)".

Y agregó: "Si las alteraciones tienen lugar en la corteza prefrontal podrían causar distorsión en las relaciones sociales o aumento de la agresividad". El investigador indica también que "ha sido una sorpresa la gran repercusión que tiene el cambio en la cantidad que se expresa este receptor en la región intersináptica sobre el comportamiento animal. Este estudio clarifica la función del receptor en el control de la liberación sináptica de glutamato por un lado, y por otro su influencia sobre la densidad de otros receptores sinápticos, como los más conocidos AMPA".

Modelo murino
El estudio, parte del área de investigación en ciencia básica, se ha llevado a cabo en el laboratorio, en modelo murino, y se ha reproducido la duplicación de un fragmento del cromosoma 11 que contiene el gen GIRK4, que se sabe que está presente en el autismo,[2] y se ha visto que tiene un efecto en el comportamiento de los ratones similar a lo que ocurre en el ser humano. Los animales portadores de la duplicación muestran síntomas de depresión, ansiedad y alteraciones de la conducta social (características de las personas con trastornos del espectro autista).

"Nuestros datos apoyan la idea de que estos desordenes comparten un sustrato biológico, como es la mayor o menor funcionalidad de ciertos circuitos neuronales. Es como si fueran caras de la misma moneda. Probablemente por eso, mutaciones en los mismos genes se han visto ligadas a cada una de estas enfermedades. Creemos que es más importante el sistema neuronal que se afecta que la molécula o gen concreto alterado", comentó el Dr. Lerma. "El autismo y la esquizofrenia, y otros trastornos comparten características —llamadas comorbilidades—, como son ansiedad, depresión, retraso mental (en algunos casos), epilepsia, etc. En realidad, todo esto está suscitando discusiones a nivel científico sobre los circuitos neuronales. Lo interesante sería poder adscribir cada alteración a circuitos concretos del cerebro. Esto permitiría intervenir con mayor especificidad y eficacia".A diferencia de lo que recogen los manuales DMS-5 y el CIE-10 de la Organización Mundial de la Salud, desde un enfoque neurocientífico, muchos trastornos psiquiátricos forman parte de un continuum. "Este trabajo ayuda a entender que estas enfermedades se deben a la misma alteración y que los efectos serán distintos según la zona cerebral donde ocurra la sobreexpresión genética que rompe el equilibrio entre los neurotransmisores" apunta el investigador principal.

Hacia una nueva terapéutica
Al preguntarle al Dr. Lerma sobre un posible abordaje terapéutico común en estos trastornos, respondió que "en primer lugar, lo que hemos demostrado es que los trastornos del comportamiento que hemos observado en nuestro modelo animal y los cambios en los circuitos que los generan se deben al exceso de expresión del gen GRIK4". Y agregó: "Y lo hemos conseguido normalizando en unos ratones la dosis que habíamos alterado en otros, por lo que, obviamente, con todas las precauciones que supone extrapolarlo al ser humano, si en un paciente se demuestra que la causa de su enfermedad se debe a un exceso de GRIK4, o de cualquier otro gen, normalizando esa dosis o rebajando la expresión del gen sería posible corregir el trastorno".

"Esta es la base de la terapia génica. Pero lo que estos datos demuestran es que es posible, y a mí no me cabe la menor duda de que antes o después estos procedimientos se acabarán aplicando rutinariamente", dijo el especialista. "Antes, naturalmente, la sociedad ha de evolucionar, analizarlo y asumirlo".

Dr. Juan Carlos Leza

Medscape en Español ha solicitado la valoración de este estudio al Dr. Juan Carlos Leza, experto profesor ajeno al estudio y director del Departamento de Farmacología y Toxicología de la Facultad de Medicina de la Universidad Complutense de Madrid y Jefe de Grupo de Investigación del Centro de Investigación Biomédica en Red de Salud Mental (CIBERSAM), en Madrid, España, quien ha comentado al respecto que "aunque es un estudio muy básico, resulta fundamental para sostener una hipótesis que finalmente pueda ser demostrada y útil en humanos. Es un estudio muy bien pensado y muy bien desarrollado".

Agregó que "usa herramientas y modelos muy interesantes: organismos transgénicos, en los que se manipula la "cantidad" del gen que regula la expresión de varias proteínas que conforman una variedad especial del receptor que se une a neurotransmisores aminoácidos en el cerebro (el receptor de kainato). Utiliza además varias visiones del problema: estudio de la actividad eléctrica de las neuronas, de expresión de proteínas y de cómo unas áreas cerebrales controlan otras".

En cuanto a su posible extrapolación al ser humano, el Dr. Leza comenta que en general, puede decirse que aún estamos lejos de poder extrapolarlo al humano, pero ese recorrido tiene unos primeros pasos entre los que este estudio puede ser muy relevante. También los de otros grupos de investigación, anteriores a éste, que identificaron varias alteraciones en este gen en pacientes con trastorno bipolar, en trastornos de neurodesarrollo (autismo) y en varios pacientes con esquizofrenia.

El Dr. Leza apunta que, desde el punto de vista clínico, el hecho de que trastornos tan diferentes como autismo, esquizofrenia y depresión compartan un sustrato neurobiológico común basado en el neurotransmisor glutamato ya se ha postulado desde hace tiempo en numerosos estudios clínicos basados en síntomas, pero también genéticos y de patologías mentales. "Los sustratos neurobiológicos no son tan diferentes como pudiera parecer en principio, aunque sí lo son otros aspectos como la expresión clínica, la evolución, el abordaje terapéutico, etcétera", dijo.

En referencia a si estos trastornos podrían tener un abordaje terapéutico farmacológico común, el Dr. Leza indica que "de hecho lo tienen, además, la actual visión de la psiquiatría, y de la medicina en general, es ir a lo que se denomina una medicina de precisión, individualizar al máximo en cada paciente sus necesidades de tratamiento, no solo farmacológico. Y esto pasa por usar todas las herramientas que podamos, datos de imagen, datos bioquímicos, biomarcadores, genes y por supuesto rasgos clínicos, así como pensar en cada paciente concreto, en cada momento de su vida y de su patología", indicó el Dr. Leza.

El Dr. Lerma y sus colaboradores han declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente. El Dr. Leza también ha declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.